新冠疫情仍在全球蔓延。除了疫苗之外，人們也寄希望于特效藥物。目前，越來越多的候選藥物進(jìn)入科研人員視野，大量臨床試驗(yàn)正在全球開展，不過真正的新冠特效藥迄今仍未出現(xiàn)。
那么，新冠特效藥研發(fā)的進(jìn)展究竟如何？突破口在哪里？真正的特效藥問世還需多久？
搜尋潛在靶點(diǎn)
研發(fā)特異性抗病毒藥物，首先要基于新冠病毒入侵人體細(xì)胞、自身復(fù)制以及致病等多個(gè)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制來篩選和設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)。
北京生命科學(xué)研究所研究員李文輝日前向新華社記者介紹，已知新冠藥物靶點(diǎn)可以分為兩大類，一類靶向新冠病毒本身； 另一類靶向宿主也就是人體。靶向病毒的靶點(diǎn)還可以細(xì)分，一類是針對(duì)病毒入侵階段，比如幫助病毒入侵細(xì)胞的刺突蛋白，其受體結(jié)合域（RBD）是一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)；另一類針對(duì)病毒復(fù)制階段，其中主蛋白酶和“RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）”被認(rèn)為是兩個(gè)較有前景的靶點(diǎn)。
主蛋白酶就像一把“魔剪”，在新冠病毒復(fù)制酶多肽上存在至少11個(gè)切割位點(diǎn)，只有當(dāng)這些位點(diǎn)被正確切割后，這些病毒復(fù)制相關(guān)的“零件”才能順利組裝成復(fù)制轉(zhuǎn)錄機(jī)器，啟動(dòng)病毒的復(fù)制。而RdRp就像病毒RNA（核糖核酸）合成的核心“引擎”，以其為核心，病毒會(huì)巧妙利用其他輔助因子組裝一臺(tái)高效RNA合成機(jī)器，從而自我復(fù)制。
科研人員迄今已成功觀察到多個(gè)新冠病毒靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究為新冠藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
美國(guó)科研團(tuán)隊(duì)2月首次報(bào)告了刺突蛋白在原子尺度上的三維構(gòu)造。3月，上海科技大學(xué)和清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)解析了轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心“引擎”“RdRp-nsp7-nsp8復(fù)合物”近原子分辨率三維空間結(jié)構(gòu)。上?？萍即髮W(xué)與中科院上海藥物研究所等機(jī)構(gòu)4月報(bào)告了一種主蛋白酶強(qiáng)效抑制劑N3，并率先解析了“主蛋白酶-N3”高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月5日，巴西圣保羅市的出租車司機(jī)接受新冠病毒快速檢測(cè)。
靶向人體的藥物靶點(diǎn)更為復(fù)雜，這是因?yàn)樾鹿诓《靖腥景Y狀多樣，影響多個(gè)臟器。從治療方面看，更多這類靶點(diǎn)仍處于探索中，其中一些靶向免疫系統(tǒng)。
多個(gè)方向并進(jìn)
據(jù)專家介紹，在研新冠藥物基本涵蓋了常見的藥物類型，在小分子靶向藥物、生物大分子藥物等方向都取得了進(jìn)展，未來還可能出現(xiàn)干細(xì)胞療法、基因療法等其他候選療法。
小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域，多個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了靶向主蛋白酶的候選化合物新發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為這類化合物有發(fā)展為新冠藥物的潛力。德國(guó)呂貝克大學(xué)科研人員在非典疫情后研發(fā)了以主蛋白酶為靶點(diǎn)的α-酮酰胺類抗病毒化合物，并于今年5月公布了其“改良版”α-酮酰胺13b的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。澳大利亞科研人員通過計(jì)算機(jī)模擬確認(rèn)它能有效阻止新冠病毒復(fù)制。
美國(guó)《科學(xué)》雜志6月19日以封面文章形式介紹了中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的以主蛋白酶為靶點(diǎn)的兩種化合物11a和11b。研究團(tuán)隊(duì)不僅分析了兩種化合物與新冠病毒主蛋白酶相互作用模式，還揭示了它們抑制主蛋白酶的分子機(jī)制。
生物大分子藥物研發(fā)方面，全球多個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了針對(duì)新冠病毒的單克隆抗體。中科院微生物研究所與上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司等單位共同開發(fā)的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體注射液近期獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望在不久的將來用于新冠感染的預(yù)防和治療。
該候選藥物的研制基于中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)從新冠康復(fù)患者體內(nèi)分離的單抗CB6。英國(guó)《自然》雜志5月在線發(fā)表報(bào)告說，利用恒河猴開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CB6表現(xiàn)了預(yù)防和治療新冠感染的能力，與刺突蛋白R(shí)BD結(jié)合位點(diǎn)和宿主細(xì)胞高度重疊，并比宿主細(xì)胞更有“親和力”，頗具臨床前景。
“老藥”顯示新效
“老藥新用”也是新冠藥物主要研發(fā)策略之一。如果能從現(xiàn)有藥物中找到對(duì)新冠病毒感染有效的藥物，就可以繞過藥理學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等階段，直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
常見皮質(zhì)類固醇激素地塞米松已被證實(shí)可降低危重新冠患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)牛津大學(xué)領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中對(duì)超過2000名重癥新冠患者使用了地塞米松，這種藥物能讓需用呼吸機(jī)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%，需吸氧的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%。世界衛(wèi)生組織已呼吁增加該藥產(chǎn)量。
瑞德西韋、法匹拉韋、托珠單抗等藥物也對(duì)不同新冠患者群顯示了一定臨床效果，不過曾被寄予希望的羥氯喹臨床效果不如預(yù)期。
“一些老藥對(duì)（新冠病毒）已知靶點(diǎn)和已知機(jī)制有什么樣的效果，現(xiàn)在有了一些新的臨床試驗(yàn)結(jié)果?！比蚪】邓幬镅邪l(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝對(duì)新華社記者表示，相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)展有助于定義“老藥”適用患者人群、實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)用藥并提出新的組合用藥方式等。
日本自7月3日以來連續(xù)3天新冠確診超200例。在東京大街上，人們戴口罩出行。
丁勝也強(qiáng)調(diào)，“老藥”畢竟不是針對(duì)新冠病毒開發(fā)的藥物，科研人員還是要利用已驗(yàn)證的靶點(diǎn)開發(fā)新的新冠特效藥?；A(chǔ)研究領(lǐng)域已為新冠藥物研發(fā)積累許多，然而新藥研發(fā)沒有捷徑，開發(fā)一種全新藥物到最終獲批可能需要長(zhǎng)達(dá)10年的周期和數(shù)以億計(jì)美元的資金投入。針對(duì)新冠病毒的藥物研發(fā)背后有特定的科學(xué)規(guī)律和嚴(yán)密邏輯作為支撐，不可能一蹴而就。
研究顯示：新冠病毒或已變異 傳染性更強(qiáng)
據(jù)法新社華盛頓7月2日?qǐng)?bào)道，《細(xì)胞》雜志7月2日刊登的一篇新研究報(bào)告顯示，如今在世界占主導(dǎo)地位的新冠病毒遺傳變種比最初的新冠病毒可能更容易感染人體細(xì)胞。
報(bào)道稱，這項(xiàng)基于實(shí)驗(yàn)室的研究表明，與上一代新冠病毒相比，現(xiàn)在的新冠病毒變異在現(xiàn)實(shí)世界中更容易在人與人之間傳播。不過，這尚未得到證明。
美國(guó)頂尖傳染病專家安東尼·福奇對(duì)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表評(píng)論說：“我認(rèn)為，數(shù)據(jù)顯示，有一種變異實(shí)際上讓這種病毒能更好地復(fù)制，而且可能具有較高病毒載量?！备Ｆ鏇]有參與這項(xiàng)研究。
他說：“我們沒有得出這種新冠病毒毒株與感染者病情是否更嚴(yán)重有關(guān)聯(lián)。看起來病毒復(fù)制得更好，或許傳播性更強(qiáng)，但目前仍處于試圖證實(shí)這一點(diǎn)的階段?！?/p>
報(bào)道稱，來自新墨西哥州洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和北卡羅來納州杜克大學(xué)的研究人員與設(shè)菲爾德大學(xué)的新冠病毒基因組英國(guó)研究小組合作，對(duì)新冠病毒基因樣本進(jìn)行了分析，研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際共享基因序列資源“流感數(shù)據(jù)共享全球倡議”平臺(tái)上。
他們發(fā)現(xiàn)，目前這種名為“D614G”的新冠病毒變種在病毒表面凸起的“刺突”蛋白上發(fā)生了微小但強(qiáng)有力的變化。
今年4月，科學(xué)家將他們的論文首次發(fā)表在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站生物學(xué)論文檔案網(wǎng)上，獲得了20萬次點(diǎn)擊，創(chuàng)下了紀(jì)錄。
但論文最初受到批評(píng)，因?yàn)榭茖W(xué)家沒有證明這種變異本身是導(dǎo)致其占主導(dǎo)地位的原因；它也有可能得益于其他因素或偶然性。
因此，研究小組進(jìn)行了更多的實(shí)驗(yàn)，其中許多實(shí)驗(yàn)是在《細(xì)胞》雜志編輯的要求下進(jìn)行的。
他們對(duì)999名因感染新冠病毒住院的英國(guó)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。他們觀察到，攜帶這種新冠病毒變種的患者體內(nèi)有更多病毒顆粒，但這并沒有改變他們病情的嚴(yán)重程度。
與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)表明，這種變種感染人體細(xì)胞的能力是上一代病毒的3到6倍。
報(bào)道指出，但現(xiàn)階段的一切只能說是“有可能”：體外實(shí)驗(yàn)往往無法復(fù)制一種流行病的動(dòng)態(tài)。
對(duì)新冠病毒具免疫力的人群或“高于抗體檢測(cè)結(jié)果”
英媒稱，根據(jù)瑞典的一項(xiàng)新研究，對(duì)新冠病毒具有免疫力的人群多于抗體檢測(cè)結(jié)果顯示的。
據(jù)英國(guó)天空新聞?lì)l道網(wǎng)站7月1日?qǐng)?bào)道，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，那些新冠肺炎輕癥患者或無癥狀者似乎仍有所謂的“T細(xì)胞”，盡管他們急于強(qiáng)調(diào)，其研究結(jié)果尚未經(jīng)過同行評(píng)審。
傳染病醫(yī)學(xué)中心助理教授馬庫(kù)斯·布格特說，T細(xì)胞是一種專門識(shí)別病毒的白細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。
他解釋說：“我們的研究結(jié)果顯示，與能夠檢測(cè)到體內(nèi)抗體的人群相比，體內(nèi)有T細(xì)胞免疫力的人數(shù)是其兩倍?！?/p>
報(bào)道稱，對(duì)T細(xì)胞的分析比新冠病毒抗體檢測(cè)要復(fù)雜得多，因此通常是在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，而不是移動(dòng)檢測(cè)點(diǎn)。一些出現(xiàn)癥狀的人會(huì)去移動(dòng)檢測(cè)點(diǎn)。
卡羅琳醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的顧問索·阿萊曼還說，不僅在感染過新冠病毒的人群體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種T細(xì)胞，在其無癥狀的家人身上也發(fā)現(xiàn)了。
她說，5月份，約30%的獻(xiàn)血者體內(nèi)有這種免疫細(xì)胞——“這個(gè)數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此前的抗體檢測(cè)結(jié)果”。
她還說：“在癥狀較輕的患者中，并非總能發(fā)現(xiàn)抗體反應(yīng)，但盡管如此，許多人仍表現(xiàn)出明顯的T細(xì)胞反應(yīng)。”
卡羅琳醫(yī)學(xué)院的漢斯-古斯塔夫·永格倫教授說，如果這一研究結(jié)果具有代表性，那么“從公共衛(wèi)生的角度來看，這當(dāng)然是個(gè)好消息”。
但卡羅琳醫(yī)學(xué)院也澄清說：“這一研究結(jié)果是新鮮出爐的，在科學(xué)雜志上發(fā)表之前尚未經(jīng)過同行評(píng)審。”
報(bào)道稱，這項(xiàng)研究使用了來自200多人的樣本，其中許多人出現(xiàn)了輕微的新冠肺炎癥狀或無癥狀，也包括健康的獻(xiàn)血者。
文圖|綜合新華社
編輯|何欣鴻
